肺癌是發病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，治愈起來較為困難，而且近年來肺癌患者有年輕化的趨勢。雖然目前科學家在肺癌治療方面取得了巨大的進展，但對其細胞層面上的科學認識仍難盡如人意。近日，著名學術期刊《Nature Medicine》重磅推出了史上最完整的肺癌細胞圖譜！這將是科學家們在細胞層面深入了解肺癌真相的最佳契機！

來自魯汶大學等機構的研究人員通過對數以千計的健康與癌變肺細胞的研究，創建了史上第一個完整的肺癌細胞圖譜。他們的研究結果表明，肺癌比以前認識的復雜得多，其包含了52種不同類型的基質細胞，這些新信息可用于開發新的肺癌治療途徑。該研究結果以 《Phenotype molding of stromal cells in the lung tumor microenvironment》為題發表。

要從細胞層面上研究肺癌，就必須談到一個詞—腫瘤微環境（TME）。就像植物生長需要營養豐富的土壤和水源一樣，腫瘤周圍的組織、免疫細胞、血管和細胞外基質共同形成的TME對腫瘤的生長和侵襲至關重要。 腫瘤與環境，兩者既是相互依存，相互促進，又是相互拮抗，相互斗爭的。

研究人員使用單細胞RNAseq技術研究了近100,000個個體細胞，呈現了人肺癌TME轉錄組的52,698細胞目錄，并在獨立樣本中驗證，同時 對其中40,250個肺癌細胞進行測序。

首先，研究人員在肺癌TME中發現了可以指導表達不同膠原蛋白的成纖維細胞、下調免疫細胞歸巢的內皮細胞和與已建立的免疫檢查點轉錄本以及與T細胞活性相關的基因。隨后，他們對來自1,572名肺癌患者的大量RNA測序數據進行評估，證明了這些基因的存在，并 通過免疫組化驗證了TME中存在獨立的細胞實體，而免疫熒光證實肺癌TME中存在四種內皮細胞和成纖維細胞亞型，同時還有一些免疫亞型的單細胞。

通過與匹配的非惡性肺部樣本進行比較，研究人員揭示肺癌存在高度復雜的TME，它可以深刻地塑造基質細胞。 他們共鑒定了52種基質細胞亞型，繪制了史上最完整的肺癌細胞圖譜，其中包括迄今仍被認為是同質細胞類型中的新亞群，以及其異質性的轉錄因子，說明了肺癌微環境遠比我們想象的復雜。

同時，研究人員還指出這些細胞亞型與患者存活率存在關聯。他們發現基質細胞數量可以反映癌細胞的侵襲性， 腫瘤的侵襲性越強，就含有越多的基質細胞。因此，這些基質細胞亞型及其特異性標記基因有機會作為肺癌的預后以及治療反應預測的生物標記。

該研究團隊的成員之一Bernard Thienpont教授認為，此次繪制出的肺癌全面圖譜能夠為科學家們提供一種研究細胞類型的基準，便于后期研究人員在體外或動物模型中對這些細胞類型進行深度研究。同時，這些基質細胞亞型的生物標記作用，對患者的治療與預后評估也至關重要。